Năm 412 thánh Cyrillô kế vị cậu Ngài là Theophilô làm giám mục Alexandria. Khi ấy Ngài đã vào khoảng trung tuần. Người ta không biết gì về cuộc sống Ngài trước đó, trừ trường hợp, Ngài có mặt trong vụ kết án thánh Gioan Kim Khẩu năm 408. Hiển nhiên là Ngài đã có thời sống như một ẩn sĩ trong sa mạc và đã được giáo dục kỹ lưỡng về văn chương Hy Lạp.
Vào thế kỷ V, các giáo phụ Alexandria đã trở thành những giám mục giàu có và uy quyền nhất trong đế quốc. Trở thành Kitô, người Ai cập vẫn còn mang những gì còn lại trong tâm tình dân tộc của mình. Các giám mục tự mô tả như là những Đấng kế vị thánh Marcô, nhưng cũng kế nhiệm các thượng tế Amen Ra và có phong cách nào đó của Pharao.
Suốt 15 năm đầu làm giám mục, thánh Cyrillô đã đập tan thế hệ cầm quyền và những nhà đổi tiền Do thái ở Alexandria. Việc thực thi đức ái của Ngài đối với người nghèo khó, bệnh hoạn cũng như lòng thương cảm sâu xa của Ngài với mọi tội nhân hối cải, luôn kèm theo một chút cứng rắn. Chắc chắn là các kẻ thù của Ngài cũng là kẻ thù của Thiên Chúa. Nhiệt tâm với các linh hồn và say mê bảo vệ đức tin Kitô giáo, Ngài sẵn sàng dùng đến mọi phương tiện trong tay như là của cải, tài khích lệ quần chúng và lực lượng các thầy dòng. Điều này giúp chúng ta hiểu được tại sao cuộc tranh luận về Kitô học mà Ngài giữ một vai trò lớn lao đã có màu sắc pha trộn chính trị lâu dài như vậy.
Năm 438, thầy dòng Nestôriô trở thành thượng phụ Constantinople. Dường như ông ta đã làm giám mục tại triều đình có tham vọng mãnh liệt, tin vào hiệu quả lớn mạnh do đời sống cầu nguyện của mình và có ý tiêu diệt mọi lạc thuyết. Đàng khác, không chắc rằng ông đã muốn trở thành lạc giáo. Vào đầu thế kỷ V, các thần học gia đều nhận rằng: Đức Kitô vừa là Thiên Chúa vừa là con người. Dầu vậy chưa có định tín về mối tương quan giữa Thiên tính và nhân tính của Người như thế nào. Thánh Cyrillo chủ trương rằng: cả hai bản tính kết hợp mật thiết với nhau, đến độ Mẹ Chúa Kitô cũng được gọi là Mẹ Thiên Chúa. Nestôriô thì phân biệt rằng Mẹ Con Trẻ Giêsu chỉ được gọi là Mẹ Chúa Kitô mà thôi. Mỗi bên đều tố cáo bên kia là lạc giáo.
Thánh Cyrillo liên kết với các tu sĩ Đông phương Ngài còn được Đức giáo hoàng nâng đỡ và cử làm Vị đại diện ở Đông phương. Với mệnh lệnh này, năm 430 Ngài kết án Nestôriô là lạc giáo tại một hội nghị ở Alexandria. Mùa hè năm 431, Ngài triệu tập và chủ tọa cộng đồng chung ở Ephesô. Nestôriô không những bị kết án mà còn bị truất phế nữa. Đức trinh Nữ được tuyên xưng là Mẹ Thiên Chúa.
Công đồng Ephêsô được Đức giáo hoàng chuẩn nhận. Nhưng hoàng đế lại không công nhận vì thánh Cyrillo đã không đợi 43 giám mục có thiện cảm với Nestôriô tới họp. Thánh Cyrillo bị bắt ở Tiểu Á và bị giam tù trong hai tháng. Thánh phụ Antiôkia và các người dưới quyền cắt đứt hiệp thông với Ngài. Thánh nhân trốn về Ai cập và năm 433 kết hợp lại được với Antiôkia. Từ đó Ngài lại thúc đẩy hoàng đế chấp nhận các sắc lệnh của công đồng Ephêsô. Hoàng đế vẫn nghi ngờ Ngài cho đến khi Ngài qua đời vào năm 444. Thánh Cyrillo vẫn còn dấn thân vào cuộc tranh luận Kitô học này cho đến chết.
Trả lời với trích dẫn