Khoảng năm 242: Chủ thuyết Manichaeism bắt nguồn từ Ba Tư: là sự kết hợp những sai lệch dựa trên giả định rằng 2 nguyên lý siêu việt (tốt và xấu) cùng vận động trong sự sáng tạo và đời sống, và do đó mục tiêu hàng đầu của nỗ lực con người là sự giải phóng khỏi cái xấu (vật chất). Lạc thuyết này chối bỏ nhân tính của Chúa, thẩm quyền và hệ thống thánh thiện của Giáo Hội (và nhà nước), và đã xác nhận một chế tài đạo đức làm đe dọa nền tảng xã hội. Vào thế kỷ thứ 12 và 13, nó mặc lấy các tính chất của các chủ thuyết Albigensianism và Catharism. Năm 249-251: Cuộc bách hại dưới triều hoàng đế Decius. Nhiều người chối bỏ đức tin đã tìm cách gia nhập lại Giáo Hội vào cuối thời kỳ bách hại năm 251. Thánh Giáo Hoàng Cornelius đồng ý với thánh Cyprian rằng những kẻ chối đạo được phép tái nhập vào Giáo Hội sau khi thỏa mãn các yêu cầu về sự ăn năn phù hợp. Giáo hoàng đối cử Novatian, không chịu như vậy, đã đấu tranh rằng những người sa ngã khỏi Giáo Hội dưới thời bách hại và/hoặc những kẻ phạm tội trọng sau khi chịu phép rửa không thể được tha thứ và nhận lại vào cộng đồng với Giáo Hội. Sự lạc giáo này đã bị kết án bởi hội nghị giáo phẩm La Mã năm 251. Năm 250-300: Chủ thuyết Plato mới của Plotinus và Porphyry bắt đầu có nhiều người theo. Năm 251: Giáo hoàng đối cử, Novatian, bị lên án ở Rô-ma. Năm 256: Thánh Giáo Hoàng Stephen I tán thành tính hiệu lực của phép rửa nhưng được cử hành đúng đắn bởi những người lạc giáo, trong Cuộc Tranh Luận về Tái Rửa Tội (Rebaptism Controversy). Năm 257: Cuộc bách hại xảy ra dưới triều hoàng đế Valerian, kẻ cố gắng phá hủy Giáo Hội như một kiến trúc xã hội. Năm 258: Thánh Cyprian, giám mục Carthage, chịu tử đạo. Khoảng năm 260: Thánh Lucian xây dựng Trường Học Antioch, một trung tâm có tầm ảnh hưởng trong việc học hỏi kinh thánh.
Thánh Giáo Hoàng Dionysius lên án chủ thuyết Sabellianism, một dạng hình thuyết 3 ngôi (như chủ thuyết Monarchianism và Patripassianism). Lạc thuyết này kiên quyết cho rằng Chúa Cha, Chúa Con và Chúa Thánh Thần không phải là các ngôi thánh riêng biệt nhưng chỉ là 3 trạng thái thực tại và thể hiện khác của một Thiên Chúa mà thôi.
Thánh Phao-lô người Thebes trở thành ẩn sĩ. Năm 261: Hoàng đế Gallienus ban hành một chỉ dụ khoan dung làm chấm dứt cuộc bách hại tổng thể trong gần 40 năm.
Khoảng năm 292: Hoàng đế Diocletian chia đế quốc La Mã thành 2 miền Đông và Tây. Sự phân chia đã nhấn mạnh sự khác biệt về chính trị, văn hóa và các thứ khác giữa 2 miền của Đế Chế và đã làm ảnh hưởng sự phát triển khác biệt trong Giáo Hội ở Phương Đông và Phương Tây. Thanh thế của Rô-ma bắt đầu suy giảm. Năm 303: Cuộc bách hại nổ ra dưới triều hoàng đế Diocletian; nó đặc biệt bạo lực ở năm 304. Năm 305: Thánh Anthony người Heracles thiết lập nền móng ẩn tu gần Biển Đỏ bên Ai Cập. Khoảng năm 306: Luật ban hành nội bộ đầu tiên về đời sống độc thân của giáo sĩ được ban hành bởi hội đoàn tổ chức tại Elvira, Tây Ban Nha; các giám mục, các linh mục, trợ tế và những người trong sứ vụ khác bị cấm không được lấy vợ. Năm 311: Một chỉ dụ khoan hồng ban ra bởi hoàng đế Galerius dưới sự thúc giục của Constantine đại đế (Constantine the Great) và Licinius chính thức chấm dứt bách hại ở miền Tây; một vài cuộc bách hại vẫn tiếp diễn ở miền Đông đế quốc. Năm 313: Chỉ dụ Milan ban ra bởi Constantine và Licinius thừa nhận Ki-tô giáo như là một tôn giáo hợp pháp trong Đế Chế La Mã.